甲状腺癌（Thyroid cancer）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，我国城市地区女性甲状腺癌的发病率已跃居女性肿瘤的第4位，发病率的高速增长也推动着甲状腺癌有效的临床鉴别、诊断和治疗。实际生活中，甲状腺癌也往往以家族聚集式群发，呈现出家族遗传性特征，指南依据病理亚型将家族遗传性甲状腺癌分为遗传性甲状腺髓样癌（Hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC）和家族性甲状腺非髓样癌（Familial non-medullary thyroid carcinoma，FNMTC）[1]。
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据统计，约95%的HMTC由RET基因突变导致，RET作为甲状腺髓样癌（MTC）的遗传标志性基因已赫赫有名。指南依据RET基因的不同突变位点可将HMTC患者的恶性风险进行细化分层，分为最高风险、高风险和中等风险（图1）[2]。但好在髓样癌的发病率在所有亚型中仅低于5%，加上已上市的普拉替尼、selpercatinib这些靶向药物在RET突变的MTC患者中的疗效优势，不得不承认MTC患者进行基因检测的重要意义，也相信多数临床医生也按照指南规范，将基因检测纳入MTC患者的诊治管理流程。然而，值得思考的是，基因检测评估遗传风险只适合甲状腺髓样癌患者？非髓样癌患者基因检测的价值何在？
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图1. 摘自《甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识（2021版）》f14帝国网站管理系统
虽然相对HMTC来说，FNMTC的致病基因和靶向药物进展略显滞后，但随着肿瘤分子学研究的深入，基因检测对于甲状腺非髓样癌的重要意义也逐步明朗！FNMTC的遗传性基因也逐步成为临床诊疗中关注的热点。《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》已明确指出，遗传性甲状腺非髓样癌患者通常表现出早发，多灶、双侧发病比例高，局部浸润，淋巴结转移率高，复发率高，无病生存期短等特点，应予以更积极的治疗，而且当家族中有三个及三个以上一级亲属成员为FNMTC患者时，会大大增加遗传性甲状腺癌的可能性[3]。
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《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）—家族遗传性甲状腺癌》指南将
FNMTC分为2类（图2）：1）以非甲状腺肿瘤为主要表现的家族性肿瘤综合征，包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、林奇综合征、Cowden综合征等肿瘤综合征家族史的人群，表现为NMTC与其他肿瘤同步发生，而FNMTC可能是首发表现的肿瘤；约有5%的FNMTC患者因这类因素导致。2）非综合征相关的FNMTC，表现为在一个患病家系中患者发生NMTC，并不合并其他内分泌肿瘤或疾病。95%的FNMTC患者因这类因素导致。
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图2. 散发性和家族性非髓样甲状腺癌 (NMTC) 的发病率。
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在家族性肿瘤综合征中，多个易感基因（PTEN、WRN、APC、ATM、DICER1、STK11、PIK3CA、SDH、KLLN、SEC23B、MSH6、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53等）的胚系突变会导致NMTC和其他恶性肿瘤的可能性增加，不同的综合征的基因发病机制和临床表现也有所差异（图4）[4]。大约有1%–12%的家族性腺瘤性息肉病（FAP）会发展成甲状腺癌，多发于30岁之前的女性且成多灶性出现。约10%的Cowden综合征患者，18%的Werner综合征患者以及3%的Carney综合征患者都会发展为甲状腺非髓样癌[5]。f14帝国网站管理系统
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这里值得关注下DICER1基因，已有多篇案例表明DICER1基因体细胞突变与甲状腺癌年轻患者的发生密不可分[6-7]。然而，以DICER1胚系突变为标志的DICER1综合征也是FNMTC的主要因素，它还常伴随着肺、肾、卵巢等多种癌症的发生，相关案例报道并不罕见[8]。一例DICER1综合征的17岁中国女性，患有甲状腺乳头状癌、双小叶多结节性甲状腺肿同时合并卵巢癌和多囊肾等多种疾病，通过NGS检测检出杂合胚系DICER1无义突变（c.1088_1089delinsAA；p. F363X），患者的DICER1突变遗传自她的母亲[9]。另一例年仅5岁的女孩，同时患有卵巢支持-间质细胞瘤、甲状腺滤泡癌、子宫颈胚胎性横纹肌肉瘤和肺囊肿多处肿瘤，经NGS基因检测携带DICER1 p.Thr1126fs*18胚系致病突变确诊为DICER1综合征，家族病史显示，姑姑患桥本甲状腺炎，祖母患甲状腺结节[10]。
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研究表明，携带DICER1胚系突变的DICER1综合征人群能够使甲状腺癌的患病风险提高到16-24倍。而类似地，其他家族性肿瘤综合征导致甲状腺癌的发生案例屡见不鲜，也提示家族史有罹患相关癌症的人群应完善相关综合征致病基因的胚系突变检测，评估遗传风险。
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在非综合征相关的FNMTC中，有报道回顾了NMTC遗传易感性的重要基因的研究文献，广泛分析了诸多FHMTC的家系连锁研究和/或全外显子组/全基因组研究中，发现MUS81、SMAD3、INSR、MYH9、POT1等基因，以及BRCA1、BRCA2和CHEK2等HRR基因突变均与FNMTC的易感性相关（图5）[11-14]。例如，有家系研究发现携带MUS81 c.1292G>A(p.R431H）突变的两例肿瘤患者，一例患者的三个姐妹和另一例患者的兄弟在预防性甲状腺切除术后，均发现患有乳头状甲状腺癌或甲状腺结节并且都携带MUS81 p.R431H突变，证实了MUS81基因是家族性甲状腺癌的遗传易感基因[15]。f14帝国网站管理系统
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也有回顾性研究在1547名甲状腺乳头状癌（PTC）患者中发现240名（15.5%）患者携带CHEK2胚系突变，CHEK2 I157T错义突变占比12.3%，截短突变（IVS2+1G>A、del5395、1100delC）为2.8%，明确了CHEK2基因胚系突变是PTC的遗传易感基因，而且CHEK2截短突变与PTC患者血管侵犯和高风险显著相关[15]。表明基因检测不仅能评估甲状腺癌的患病风险，还能为甲状腺癌患者的预后风险提供指导。
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图6 CHEK2胚系突变导致甲状腺癌遗传性的回顾性研究
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由于FNMTC涉及的基因和位点广泛而复杂，并且没有明确的热点基因变异，加上不同的FNMTC家系基因变异位点可能不同，所以对于FNMTC的易感基因检测，指南推荐患者或高危人群应采用NGS进行较为广泛的基因胚系突变筛查，已知突变者的直系家属可采用一代测序技术进行验证。针对确诊携带遗传性风险基因变异的健康人群，要定期进行甲状腺功能血清学检测及颈部超声筛查，以期及时发现，早期治疗，争取较好的预防和治疗效果。
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最后要明确的是，甲状腺癌的基因检测不仅局限于髓样癌的RET基因，对于那些呈现出家族性甲状腺非髓样癌的患者来说，基因检测的意义往往不只是评估甲状腺癌的遗传风险和预后评估，更多的是，也同时指导综合征相关的其他肿瘤的预防和诊治。
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绘真医学遗传性肿瘤612基因依托高通量测序（NGS）技术，覆盖了与甲状腺癌相关的几十个遗传易感基因，可用于家族遗传性甲状腺癌的精准筛查和遗传风险评估，提供全面的遗传咨询和预防建议。同时612基因还覆盖其他消化道肿瘤，妇科肿瘤，泌尿系统肿瘤等28种癌症的遗传易感基因检测。另外，甲状腺基因检测突变版（28基因）和全面版（61基因）套餐也纳入了RET、DICER1等多个易感基因，评估相关遗传风险和预后，还能鉴别甲状腺结节良恶性或指导甲状腺癌的治疗决策，为临床诊疗提供最佳服务。f14帝国网站管理系统
参考文献：f14帝国网站管理系统
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